90%のHoFH患者には、LDLR遺伝子に疾患に関連した変異があります1
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HoFHの発症メカニズム
HoFHはLDL受容体(LDLR)の活性に影響を及ぼす遺伝子の変異が関与しています
LDLの大部分は、肝細胞の細胞膜上にあるLDLRによって血漿から除去されます。
疾患関連変異体は、LDLR機能のさまざまな側面に影響を及ぼし、6つの状態に大別されます
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LDLRまたは前駆体タンパク質の合成不全
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小胞体からのLDLR輸送不全
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LDLとの結合障害
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クラスリン被覆ピットでのクラスター形成不全のため、LDLR/LDLの内在化なし
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LDLRのリサイクルなし
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細胞膜表面へのLDLR輸送不全
HoFH患者では、他の遺伝子においてもLDLRの機能に悪影響を与える変異が確認されています。 3
- APOB疾患関連変異体により、ApoBがLDLRと結合する能力を損なう
- PCSK9機能獲得型疾患関連変異体により、LDLRの機能を阻害され、LDLRの分解が増加する
- LDLRAP1疾患関連変異体により、LDLRの内在化が阻害され、
機能の損失変異はARH＊と呼ばれる、FHの中でも希少な形体を引き起こす
ApoB = アポリポタンパク質B、LDLR = 低比重リポタンパク質受容体、PCSK9 = ヒトプロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシン9型、LDLRAP1 = 低比重リポタンパク質受容体アダプタータンパク質1、FH = 家族性高コレステロール血症、ARH = 常染色体潜性（劣性）高コレステロール血症
*上記の疾患関連変異は劣性遺伝であるため、欠損遺伝子を持つ両親はコレステロールが上昇しない可能性があります。
疾患関連変異体により、LDL経路は機能不全を引き起こすため、血中のLDLコレステロールの除去能力が低下します。それにより、早期のアテローム性動脈硬化と心血管合併症を引き起こす危険性があります。1,3,4
この説明はFH全般に当てはまります。
LDLR疾患関連変異体は、LDLR機能の部分的な喪失（LDLR欠陥）又は完全な喪失（LDLR欠損）を引き起こします。2
これらの疾患関連変異体は、以下のような遺伝子型をもたらす可能性があります。
- 二重LDLR欠陥型：部分的な機能喪失をもたらす疾患関連変異が、両方の対立遺伝子に認められる
- 二重LDLR欠損型（null/null）：全機能喪失をもたらす疾患関連変異が、両方の対立遺伝子に認められる
- LDLR欠陥型 + LDLR欠損型
LDLR欠損疾患関連変異体は、LDLの結合および取り込みをほぼまたは全く伴わないこともあります
二重LDLR欠陥の患者とLDLR欠陥 + LDLR欠損の患者と比較すると、二重 LDLR欠損（null/null）の患者では、以下のような症状が認められます。3,5-7
- LDLコレステロールが高い
- CVD（心血管疾患）発症率が高い
- 予後が悪い
- 薬物療法に対する反応性が低い
LDLの大部分は、肝臓の細胞膜上にあるLDLR（LDL受容体）によって血漿から除去されます。2
*SAFEHEARTレジストリは、スペイン在住のFH（家族性高コレステロール血症）患者も対象となり、全国規模で登録された。患者は登録されたあと、1年ごとに追跡調査が行われ、脂質低下治療の変化や心血管イベントの発生が記録された。このグラフは、2004年から2015年までに登録された34人のHoFH（ホモ接合体家族性高コレステロール血症）患者の生存データである。6
参照
1. France M et al. Atherosclerosis. 2016;255:128–139;
2. Cuchel M et al. Eur Heart J. 2014;35:2146–2157;
3. Gidding SS et al. Circulation. 2015;132:2167–2192;
4. Nordestgaard BG et al. Eur Heart J 2013; 34:3478-3490;
5. Bruckert E. Atheroscler Suppl. 2014;15:26–32;
6. Alonso R et al. J Clin Lipidol. 2016;10:953–961;
7. Sjouke B et al. Eur Heart J. 2015;36:560–565.
